El comité Editorial de Excellencis Ecuador ratifica que, hasta el momento, no existen opciones terapéuticas que hayan demostrado ser eficaces en el tratamiento de pacientes con Covid-19; si se decide utilizar alguna de estas opciones, debe ser únicamente en pacientes hospitalizados bajo estricto monitoreo e, idealmente, en el contexto de un ensayo clínico, ver nota Excellencis sobre este tema [1].
A continuación, presentamos algunas respuestas a interrogantes que podrían surgir en la práctica clínica relacionadas con el perfil de seguridad de la eventual utilización de cloroquina o hidroxicloroquina, y azitromicina, en pacientes con Covid-19.
¿Cuál es efecto adverso cardíaco que presenta la cloroquina, hidroxicloroquina y la azitromicina?
Estos tres medicamentos están relacionados en el desarrollo de un efecto adverso denominado prolongación del intervalo QT, que, a su vez y en ciertas ocasiones, puede derivar en una arritmia ventricular conocida como Torsades de Pointes, la cual puede poner en riesgo la vida del paciente [2,3]. La cloroquina y la hidroxicloroquina también están implicadas en el desarrollo de otros efectos adversos cardíacos [4].
A pesar de que no se conoce con exactitud su frecuencia, la prolongación del intervalo QT ha sido descrito como un efecto adverso de varios grupos farmacológicos, entre ellos algunos antiarrítmicos, antipsicóticos, antidepresivos, antibióticos (macrólidos y quinolonas), antimaláricos (cloroquina, hidroxicloroquina, quinina), antieméticos y otros. Las posibilidades de prolongación del intervalo QT y de Torsades de Pointes aumentan cuando se combinan estos fármacos, por ejemplo, la combinación de cloroquina o hidroxicloroquina + azitromicina [2-4].
¿Qué es el intervalo QT y la prolongación del intervalo QTc?
El intervalo QT es el lapso entre el inicio de la despolarización y el fin de la repolarización de las células del miocardio durante el ritmo cardíaco. En el electrocardiograma se expresa como el tiempo desde el inicio del complejo QRS hasta el fin de la onda T, ver imagen [5]. El intervalo se mide en milisegundos (ms) y la prolongación del intervalo refleja una duración por sobre el tiempo considerado normal.
El tiempo del intervalo QT es una medida poco precisa y por tanto debe ajustarse a las variaciones del ritmo cardíaco de cada paciente, el valor corregido se conoce como intervalo QTc y se lo calcula mediante diversas fórmulas (ver link para calcular el QTc). En general, se acepta que el límite superior normal del intervalo QTc para adultos hombres es de 450 ms y para mujeres 460 ms [3].
¿Cuáles son los factores de riesgo para desarrollar una prolongación del intervalo QTc?
En 2016, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha incluido una alerta para cloroquina relacionada con la prolongación del intervalo QTc [6]. Los siguientes son los factores de riesgo actualizados por la EMA: prolongación congénita del intervalo QTc, enfermedades cardíacas (ej. insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio), condiciones pro arrítmicas (ej. bradicardia, <50 latidos por minuto), antecedentes de disritmias ventriculares, hipocalemia o hipomagnesemia no corregida y la administración concomitante de fármacos con potencial de prolongar el intervalo QTc.
¿Qué precauciones se deben tomar antes de iniciar la administración de cloroquina o hidroxicloroquina en pacientes hospitalizados con diagnóstico de Covid-19?
A parte de evaluar los factores de riesgo de cada paciente. El Colegio Americano de Cardiología [7] recomienda aplicar sistemáticamente la escala de riesgo desarrollada por Tisdale y col.[8]. A continuación, el score:
¿Cuál es la frecuencia de monitoreo electrocardiográfico en un paciente con Covid-19 que recibe hidroxicloroquina, cloroquina o la combinación con azitromicina?
Se debe realizar un electrocardiograma al ingreso del paciente, mediante electrocardiograma de 12 derivaciones, para un primer análisis del intervalo QTc. El primer control electrocardiográfico, 3 horas después de administrada la segunda dosis. Luego, diariamente [7]. Si se detectan cambios, se debe disminuir la dosis o considerar descontinuar el tratamiento. En el contexto de la atención a pacientes con Covid-19 se debe realizar una apropiada desinfección del electrocardiógrafo.
¿Cómo se presenta un Torsades de Pointes?
El Torsade de Pointes es una arritmia ventricular. En el electrocardiograma se presentan picos rápidos intermitentes (ver gráfico)[2] durante los cuales el corazón no bombea efectivamente.
Clínicamente se puede presentar con una caída súbita de la presión arterial, mareo, síncope, e incluso convulsiones por falta de flujo sanguíneo hacia el tejido cerebral. En muchos casos se autolimita, sin embargo, si es rápida y prolongada puede derivar en fibrilación ventricular, shock y muerte súbita de origen cardíaco. 
Recomendaciones para la práctica clínica:
1. Si se decide utilizar cloroquina o hidroxicloroquina, esta debe ser administrada únicamente en pacientes hospitalizados, bajo estricto monitoreo y previa evaluación.
2. No se recomienda el uso concomitante de cloroquina o hidroxicloroquina con antibióticos (azitromicina o quinolonas), u otros medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT.
3. Medir electrolitos séricos (sodio, potasio, magnesio, calcio), aplicar la escala de riesgo de Tisdale, evaluar otros factores de riesgo y realizar un electrocardiograma sistemáticamente a todos los pacientes que ingresan al servicio con infección o sospecha de Covid-19. En caso de existir la posibilidad de que el paciente desarrolle prolongación del intervalo QTc, no administrar estos medicamentos.
4. Realizar monitoreo electrocardiográfico frecuente y reconsiderar la administración de los medicamentos si se evidencia prolongación del intervalo QTc, o aumenta el puntaje en la escala de riesgo de Tisdale.
Nota: Para ver las notas previas desarrolladas por Excellencis Ecuador en el contexto del Covid-19, hacer clic aquí.
Elaborado por: Carlos Durán (Vademécum Farmacoterapéutico del Ecuador), María Belén Mena (UCE). Revisado por: Comité Editorial de Excellencis Ecuador: Iván Dueñas (PUCE), Daniel Simancas (UTE), Mónica Tarapués (Sociedad Ecuatoriana de Medicamentos y Seguridad del Paciente – SEMS), José Sánchez (UTE), Patricia Granja (Instituto de Salud Pública, PUCE) y Benoit Marchand (Fundación Alli Causai). Revisión externa por: Diego Egas (Cardiólogo-Electrofisiólogo, Hospital Quito N1, Policía Nacional), Alejandra García (Cardióloga, Hospital de Especialidades Eugenio Espejo) y Paúl Santillán (Intensivista, Hospital Clínico Viña del Mar, Chile).
Referencias:
1. Cloroquina e hidroxicloroquina no han demostrado ser eficaces en el tratamiento de pacientes con Covid-19. Excellencis Ecuador; Quito, 29 de marzo de 2020. Disponible en: www.excellencis.org/client/home
2. Ritter J. Cardiac safety, drug-induced QT prolongation and torsade de pointes (TdP). British Journal of Clinical Pharmacology 2012;73(3): https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.2012.04193.x
3. QT interval prolongation. The Martindale: The Complete Drug Reference. Disponible en: https://www.medicinescomplete.com/#/
4. Chatre C, et al. Cardiac complications attributed to chloroquine and hydroxychloroquine: a systematic review of the literature. Drug Saf 2018;41:919-31.
5. ¿Qué es el intervalo QT y el QT corregido? Blog: Urgentools. Disponible en: www.urgentools.com/2017/01/30/que-es-el-qt-corregido/
6. CMDh Scientific conclusions and grounds for the variation, amendments to the Product Information and timetable for the implementation. Active substance: chloroquine. European Medicines Agency, 31 March 2016. Disponible en: www.ema.europa.eu/en/documents/psusa/chloroquine-cmdh-scientific-conclusions-grounds-variation-amendments-product- information-timetable/00000685/201508_en.pdf
7. Simpson T. Ventricular Arrhythmia Risk Due to Hydroxychloroquine-Azithromycin Treatment for COVID-19. Latest in Cardiology. American College of Cardiology, 29 March 2020. Disponible en: www.acc.org/latest-in- cardiology/articles/2020/03/27/14/00/ventricular-arrhythmia-risk-due-to-hydroxychloroquine-azithromycin-treatment-for- covid-19
8. Tisdale JE, et al. Development and validation of a risk score to predict QT interval prolongation in hospitalized patients. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013;6:479-487.